加科思藥業集團有限公司是一家專注創新腫瘤療法的臨床階段制藥公司。2015年成立，2020年上市, 公司研發重點圍繞KRAS腫瘤信號通路展開.
KRAS是一種關鍵的細胞信號傳導蛋白，屬於RAS蛋白家族，這個家族包括KRAS，HRAS和NRAS三個主要成員。RAS蛋白主要是控制細胞的生長，分裂和生存。它的正常功能是通過在開和關，兩種狀態之間切換來傳遞信息的。那當RAS蛋白發生突變時，就會持續保持於一個“開”的狀態了，就會導致細胞不斷的分裂生長，最終就有可能形成癌症.
KRAS基因突變是癌症中最常見的突變之一，尤其是在肺癌、結腸癌和胰腺癌症中是頻繁出現的。其中KRA中的G12C，G12V和G12D是最常見突變類型，分別是35%、18%和13%。
KRAS是RAS家族最常見的亞型，細胞內的KRAS蛋白在活躍（KRAS-GTP）和不活躍（KRAS-GDP）狀態之間不停轉換，能夠將細胞外傳導進來的信號進一步在細胞內傳遞，從而參與調節細胞的生長、分化和存活。一旦發生突變，這種平衡將會被打破，導致腫瘤發生。KRAS基因突變發生率很高，近90%的胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變。
不過針對KRAS的藥物研發十分艱難。KRAS蛋白體積小，表面平滑，缺乏適合小分子藥物結合的"口袋"，因此KRAS基因一度被稱為"不可成藥靶點"。
直到2021年，安進的Sotorasib（Lumakras）獲FDA加速批准上市，用於2線及以上治療具有KRAS G12C突變的NSCLC，KRAS不可成藥的固有印像才被打破。
Sotorasib是一款KRAS G12C抑制劑，G12C突變是KRAS基因中相對較為容易攻克的突變，後面的諸多研究也是針對KRAS G12C突變研發。
Sotorasib之後，Mirati（已被BMS收購）的KRAS G12C抑制劑Adagrasib，於2022年獲得FDA加速批准，適應症與Sotorasib相同。令人遺憾的是，兩款產品由於療效原因，商業化表現並不盡如人意。這也給後來者留下了彎道超車的空間。
加科思的研發方向是開發能夠修復KRAS“壞開關”的抑制劑。這些藥物可以像遙控器一樣調節異常的信號傳導。公司目前的研發重點是泛KRAS抑制劑和Sting IADC覆蓋70%-80%的癌症類型，不用點對點的找開關了，一把鑰匙就搞定了，而不影響HRAS和NRAS的正常功能，也就是不影響別的信號燈的正常工作，大大減少了之前因為化療而產生的副作用
加科思不僅成功上市了一款自主研發的KRAS G12C抑制劑Glecirasib，同時還在KRAS領域縱深布局，開發下一代KRAS抑制劑，並探索與Glecirasib聯用的方案。
加科思自主研發的KRAS G12C抑制劑Glecirasib（戈來雷塞），已獲國家藥監局通過優先審評審批程序附條件批准上市，用於至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C 突變型的晚期NSCLC。
在Glecirasib的研發上，加科思采取誘導變構方法，使Glecirasib的結合位點更穩定，並且封閉了代謝位點，使其藥代動力學特征更優，暴露量更高。
II期數據顯示，其ORR為49.6%，中位無進展生存期（mPFS）8.2個月，中位總生存期（mOS）17.5個月，在數值上優於Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8個月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5個月）。
在ORR和mPFS兩個關鍵指標上，Glecirasib均更有優勢，顯示出BIC（同類最佳）潛力。
在療效上取得優勢後，加科思並不滿足於此，陸續開展了Glecirasib的聯用研究。
目前，在已上市的KRAS G12C抑制劑中，針對NSCLC，單藥治療的ORR普遍在40%左右，療效還有提升空間；而且所有已獲批KRAS G12C抑制劑都用於二線治療，除此之外，在探索用於一線治療的過程中，企業大多采取KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯用。對此，加科思采用差異化策略，使用其SHP2抑制劑JAB-3312聯合Glecirasib，探索在一線治療NSCLC中的療效和安全性。
JAB-3312是加科思的一款SHP2抑制劑，SHP2是首個被報道的具有致癌作用的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其調控下游信號通路Ras-Raf-MEK-ERK，還是PD-1等免疫檢查點的下游效應因子，參與了腫瘤免疫逃逸。因此，SHP2成為了腫瘤治療的潛在靶點。
遺憾的是，SHP2也是一個難成藥靶點，目前尚未有藥物獲批上市。針對這一靶點，加科思布局領先。同時，加科思還在去年5月啟動了JAB-3312+Glecirasib對比替雷利珠單抗聯合培美曲塞+卡鉑一線治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC的III期臨床研究。
之前在針對KRAS G12C突變實體瘤患者的I/IIa期研究中，JAB-3312+Glecirasib組合一線治療的ORR為65.5%，DCR達到100%，證明KRAS G12C+SHP2是一個值得探索的聯合方向。
JAB-3312目前已成為全球首個進入III期臨床研究的SHP2抑制劑，JAB-3312+Glecirasib也是目前全球唯一一家雙口服制劑在一線治療NSCLC的臨床試驗中獲批進行三期注冊臨床試驗的藥物組合療法，若JAB-3312+Glecirasib在後面III期臨床中取得優於現有標准療法的療效，那麼一旦獲批，可以截流其它二線適應症。
在今年初的電話會上，加科思創始人曾強調"KRAS是值得開發20年的通路"。事實上，加科思也確實在KRAS靶點進行了縱深布局。
研究發現，G12C亞型在所有KRAS突變中占比21%，而G12D和G12V突變分別占據了35%和29%，因此，其對應的藥物或將撬動更大的市場。
KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變為天冬氨酸。由於KRAS G12D無法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進行共價結合，因此需要新的方法來開發具有高親和力和類藥性效力的選擇性抑制劑。目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有60多家，其中中國有近40款在研。加科思目前未對自身KRAS G12D抑制劑JAB-22000做更多公開介紹。
加科思還開發了Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73，可同時抑制活性及非活性狀態的KRAS，對HRAS、NRAS無明顯抑制。作為口服KRAS抑制劑，JAB-23E73的臨床前數據展現了良好的藥代動力學特性。
2024年11月，加科思登記了評估JAB-23E73用於KRAS基因突變的晚期實體瘤的多中心、開放性I/IIa期研究。這是關於該藥的首個臨床試驗。而且加科思也在美國同步開展I/IIa期晚期實體瘤臨床試驗。目前全球範圍內，進入I期臨床階段的pan-KRAS抑制劑僅有7個。
針對KRAS靶點，G12C相對更容易成藥，但更大的市場潛力在於KRAS G12D和Pan-KRAS領域，加科思憑借一直以來的專注力、以及超強的執行力，已走在這兩個領域前列。
重點:
1.加科思研發了KRAS G12C抑制劑Glecirasib，已在國家藥監局通過優先審評審批程序附條件批准上市。
2.Glecirasib在II期數據顯示，其ORR為49.6%，中位無進展生存期(mPFS)8.2個月，中位總生存期(mOS)17.5個月，在數值上優於Sotorasib和Adagrasib。
3.加科思並未滿足於Glecirasib的療效，陸續開展了Glecirasib的聯用研究，探索在一線治療NSCLC中的療效和安全性。
4.目前，加科思已啟動一項III期臨床研究，評估JAB-3312+Glecirasib聯合治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC的療效和安全性。
主要參考資料：
1. Grossmann KS, Rosario M, Birchmeier C, Birchmeier W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer.Adv Cancer Res. 2010;106:53-89. doi:10.1016/S0065-230X(10)06002-1.
2. 《KRAS G12D先驅都扛不住了》，氨基觀察，2025-03-07.
3. 藥物臨床試驗登記與信息公示平台
